La història de l'església de sant Antoni Abad està estretament lligada a la de la confraria homònima dels pagesos, la més antiga de Tortosa. Aquesta confraria, documentada des de l'any 1358 fou concebuda per eludir la prohibició emanada dels Costums, que impedia als diferents sectors professionals organitzar-se en gremis. Cal fer notar que des d'aquí, de la mà del bisbe dertosenc, la devoció al sant arribà a terres valencianes, a principis del segle XIV.
La primera localització coneguda de l'entitat cal ubicar-la al monestir de Santa Clara. Després, amb les diferents vicissituds històriques, anà canviant d'emplaçament, però sempre amb seu al llarg i ample del carrer Montcada, una de les principals artèries urbanes de la Tortosa del segle XV, on s'edificà la primera església de sant Antoni el 1446.
El patró dels camperols tortosins havia estat de vell antuvi sant Amat. Però, certament, el fet que sant Antoni Abat fos advocat contra els efectes devastadors de les intoxicacions amb ergot (col.loquialment febre o foc de sant Antoni) el va afermançar com a protector principal de la nostra pagesia. Hilari Muñoz dóna a conèixer com, davant les enormes proporcions assolides, la confraria es desdoblà en una de nova sota el patronatge de Sant Jaume, a principis del segle XVI.
Segurament la nova titularitat s'explica pel fet que l'únic remei conegut en època medieval per curar l'ergotisme consistia a acudir en peregrinació a Sant Jaume de Galicia. Ben curiosament, és en la parròquia de l'apòstol d'Hispania on es continua celebrant en els nostres dies la festivitat de Sant Antoni a Tortosa.
L'any 1652 la confraria s'ubicà definitivament en el lloc que ocupa l'edifici en l'actualitat, antiga casa dels Boteller i els Oriol. L'església es bastí el darrer quart del segle XVII, respectant la part baixa de la façana, d'uns 11 metres d'amplada, fet que ha permès que hagi arribat als nostres dies la portalada original d'arc de mig punt i grans dovelles. Aquest accés principal està coronat per un tondo que ens mostra a sant Antoni abat com un ancià barbut, amb l'hàbit dels antonins i la tau o creu egípcia (un dels símbols més màgics i antics de la humanitat). El sant anacoreta duu una esquella a la ma dreta i un llibre a l'esquerra. També ha perdurat la porta d'accés a l'antiga casa dels pagesos, que té gravada una podadora al seu llindar, i la inscripció assenyalant l'existència d?un pou a l'interior d'una de les capelles.
El retaule major fou obrat segons la moda del ple barroc. Al carrer central del primer cos hi havia el sant titular, flanquejat per sant Isidre i sant Lambert. El primer fou canonitzat el 1622 i el segon a més de pagès havia estat protagonista del miracle del queixal davant Adrià VI, bisbe de Tortosa i Papa de Roma. El segon cos estava presidit per la Preservada. El gremi la celebrava el diumenge següent a la diada de sant Antoni, per commemorar el vot que havia fet de defensar, si calia amb el sacrifici de la vida, la Puresa Immaculada de la Mare de Déu, dos-cents anys abans de ser proclamat el Dogma de la Immaculada Concepció. Tenia a costat i costat als sants Abdó i Senén, patrons dels hortolans catalans. Al capdamunt de tot, fidel a la tipologia dels retaules del seu estil, lluïa un Calvari.
El 1896, l'arquitecte Joan Abril i el pintor Antonio Cerveto efectuaren treballs de restauració a l'església.
El juliol de 1936 es va produir la profanació i destrucció del temple. L'assalt revolucionari comportà alhora la desaparició del seu valuós arxiu gremial i la destrucció del mobiliari litúrgic. També llavors perí el pas de l'Oració a l'Hort, obrat per Ramon Cerveto i Josep Maria Beltri (segurament en substituïa un de menor grandària descrit el 1781).
Durant la postguerra, el gremi fou capaç de recuperar-se i de processionar, en només dos anys, el nou pas, obrat per l'escultor tortosí Carles Riba. Es pretengué també restaurar l'església gremial al culte, però l'interès del bisbe per bastir el nou seminari ho impedí (això no obstant, al seu davant, durant bastants anys, es continuaren celebrant els actes tradicionals de la festa patronal: capta, ballada de jotes i barraca de Sant Antoni). L'edifici fou utilitzat com a taller de fusteria i magatzem de Regiones Devastadas i, premonitòriament, s'hi acabaren guardan els passos fins que ho impedí el seu estat ruïnós a la decada dels noranta.
Finalment, l'any 2009, el Bisbat i l'Ajuntament acordaren instal.lar-hi el Centre d'Interpretació de la Setmana Santa, el primer museu de passos català. A l'abril de 2011, els operaris de l'empresa Garcia Riera culminaven 12 mesos d'obres de rehabilitació, basades en un projecte de l'arquitecte Tomàs Homedes. L'edifici forma part del catàleg d'edificis de caràcter històric de la ciutat de Tortosa.
L'església de sant Antoni Abat constitueix una fita singularíssima dins l'apartat del turisme religiós tortosí. El temple està ennoblit per la presència de sant Francesc Gil de Federich, santa Maria Rosa Molas, el beat Manuel Domingo i Sol i, sobretot, per sant Enric d'Ossó, de qui, el seu bon amic i sacerdot Joan Baptista Altés afirma: "Es podria dir que en aquesta església han germinat i florit la major part de les seves obres de zel". Efectivament, les restes de sanefes de les pintures murals de Cerveto han permès identificar la capella on lluïa el retaule sufragat per sant Enric, dedicat a la Immaculada, i on es veien també les imatges de sant Josep, santa Teresa i el Nen Jesús de Teresa (devoció molt vinculada al Camí de Sant Jaume, inspirada segurament en l'Infant Diví que acompanyà la santa d'Àvila en els seus viatges fundacionals, que sant Enric féu renàixer en aquest temple com a Pastor de la Rabereta, el 1876). També en aquest temple, té el sant la inspiració de fundar, l'any 1873, l'Arxiconfraria de Maria Immaculada i Santa Teresa de Jesús, més tard Arxiconfraria Teresiana, avui esdevinguda MTA, Moviment Teresià d'Apostolat, estès en els nostres dies per tot el món.
